Di fondazione romanica, fu costruita dopo l'arrivo dei Padri Domenicani nel 1272, la chiesa venne rimaneggiata in vari periodi. Nel convento, ora demolito, sostò San Pietro martire che vi lasciò una reliquia della Santa Croce. L'attuale portale marmoreo è attribuito all'architetto Giuliano da Majano e risale al 1481 mentre l'abside in stile neogotico risale all'Ottocento. La chiesa di San Domenico conserva al suo interno il dipinto San Vincenzo Ferrer in gloria (1513?), affresco eseguito da Lorenzo Lotto e privato nel Settecento delle pari superiore e inferiore per adattarlo, in occasione del rifacimento barocco della chiesa, alle dimensioni di una pala d'altare. L'opera è l'unico affresco realizzato dal Lotto nelle Marche. Di fronte allo stesso, il San Sebastiano del Torregiani. A destra della chiesa, si incontra Porta San Domenico del XVI secolo, una delle tredici porte delle vecchie mura urbiche.