Sulla sinistra del fiume Esino, nelle immediate propaggini del Monte Murano, sorge Serra San Quirico (Bandiera Arancione), all'imbocco della Gola della Rossa. L'intero territorio rientra nel Parco Naturale Regionale Gola della Rossa e di Frasassi che ha sede nel centro storico del borgo, precisamente nel Complesso di Santa Lucia. Alcuni ritrovamenti archeologici farebbero risalire i primi insediamenti al tempo degli Etruschi. Successivamente i Romani, al fine di controllare il passaggio strategico della Gola della Rossa, fondarono un presidio militare attorno al quale, verosimilmente, si sviluppò il villaggio originario. Il paese possiede un bellissimo centro storico, ben conservato e dal caratteristico impianto medievale. Particolarmente suggestive sono le Copertelle, passaggi coperti che corrono lungo le mura di cinta del paese, e la torre principale di difesa detta Cassero, di cui è ben conservata la torre di forma sostanzialmente quadrangolare costruita tra il 1360 e il 1374.
La Chiesa di Santa Lucia, capolavoro di arte barocca, custodisce le tele di Pasqualino Rossi raffiguranti Le storie della vita di Santa Lucia. Annesso alla chiesa vi è l’ex convento dei Monaci Benedettini Silvestrini dove hanno sede la Cartoteca Storica Regionale delle Marche, il museo Premio Ermanno Casoli (arte contemporanea) e il museo di Storia Naturale del Territorio.
Oltre alla citata chiesa, altri siti di architettura religiosa da visitare sono: la Chiesa parrocchiale di San Quirico che custodisce la reliquia della Sacra Spina, la Chiesa di San Filippo Neri dall'interno barocco con la splendida cantoria lignea fogliata, la Chiesa di San Francesco con la mostra dei cento presepi e l'ex Chiesa di Santa Maria del Mercato, in stile romanico, ora adibita a Teatro.
A pochi chilometri dal centro, nella valle sottostante, si trova l’abbazia di Sant’Elena, edificata tra il 1009 e il 1010 in stile romanico-gotico con blocchetti in pietra arenaria dal taglio irregolare. Da visitare inoltre la frazione Domo, antico castello fortificato, che custodisce la chiesa di San Paterniano, nella quale si trovano il pregevole trittico su tavola attribuito al “Maestro di Domo” e numerosi affreschi. Sempre nel territorio comunale si trovano il piccolo borgo rurale di Ville di Sasso, il Castello di Rotorscio nei pressi di Castellaro e al confine con Mergo la piccola chiesa di Santa Maria delle Stelle costruita sulle rovine di un tempio pagano.
In primavera a Serra San Quirico si tiene la Rassegna Nazionale Teatro della Scuola, a Settembre si svolge il Frasassi Climbing Festival, evento di rilevanza internazionale, mentre nel periodo natalizio il borgo si trasforma in Paese presepio animato.