La Cattedrale Basilica, costituita da tre chiese, è intitolata ai Santi Gregorio e Margherita. Costruita su disegno del modenese G. Guerra, tra il 1597 e il 1623, fu poi modificata con l'aggiunta del tiburio ottagonale nel 1786, della facciata risalente al 1842 e dell campanile, innalzato tra 1884 e 1902, su progetto dell’architetto pontificio F. Vespignani, caratterizzato sulla sua vetta dalla statua in rame del Redentore realizzata nel 1901 dalla fonderia Luigi Del Bo di Milano. L’interno, a tre navate e a croce latina, è caratterizzata dalle decorazioni pittoriche dei fratelli Michelangelo e Marcantonio Bedini risalenti alla fine degli anni 50.
Nella visita si possono ammirare: il seicentesco pulpito ligneo, opera di D. Bonfini da Patrignone, in cui il motivo dominante è costituito dagli elementi dello stemma di Ripatransone, alternato a pannelli raffiguranti i 5 misteri gloriosi. Anche la decorazione del tiburio risulta molto ricca, agli angoli sono dipinti i 4 evangelisti mentre nella parte superiore, su sfondo dorato, sono rappresentate le 4 virtù cardinali. Il presbiterio, presenta un altare in marmo del Poscetti di Roma, mentre sulla parete di destra un dipinto rappresentante S. Gregorio Magno (sec. XVII) e, a sinistra, la Natività (sec. XVIII). La sedia vescovile è anch’essa opera del Bonfini. Nell’abside si possono ammirare un coro ligneo realizzato da Agostilio Evangelisti (1620), l’imponente statua di S. Gregorio Magno e il complesso pittorico del Bedini. L’organo liturgico è opera del celebre organaro veneto Gaetano Callido (1783); fu costruito in origine per la Chiesa della Maddalena dei Frati Minori Osservanti da dove fu poi traslocato insieme alla cantoria nel 1812. Tra le numerose opere custodite nella cattedrale sono da annoverare anche: il Crocefisso ligneo policromo donato, secondo la tradizione, da papa Pio V nel 1571, opera probabilmente di Giovan Battista Casignola di Como, l’Altare in legno, opera di M. Angelo Ripano (sec. XVII), la Pala d’altare, opera di Orazio Gentileschi (sec. XVI-XVII), tre tele, tra cui quella raffigurante la Madonna col Bambino, S. Pietro, S. Rocco, S. Antonio da Padova e S. Giovanni Battista, opera di Simone de Magistris di Caldarola (1579), la Tela d’altare rappresentante Carlo Borromeo attribuita al Turchi detto l’Orbetto (1623) e la Pala d’altare opera di S. Ciannavei di Ascoli Piceno( XVIII-XIX).