Centro del subappennino marchigiano, Monsampolo del Tronto sorge su un territorio collinare a ridosso della Salaria sulla riva sinistra del fiume Tronto. Si trova pressappoco a metà strada fra il capoluogo Ascoli Piceno e la costa adriatica dalla quale dista circa otto chilometri. Da Monsampolo del Tronto si può godere di un bel panorama che spazia per la vallata del Tronto, si apre sulle colline picene, sui Monti Sibillini, sul Gran Sasso d'Italia, fino al Mare Adriatico.
Il nome ha origine agiotoponimica, essendo riferito a San Paolo (Monti Sancti Pauli, 1100), cui è dedicata la chiesa dalla quale il Comune prese il nome.

Oggi il Comune si divide in due distinti nuclei abitati: il centro storico e la zona sviluppatasi sulla piana del Tronto, Stella di Monsampolo.
Nel borgo fortificato si trovano il convento di San Francesco del XVII sec. e il suo interessantissio chiostro; Palazzo Malaspina, Palazzo Guiderocchi in piazza Castello con al di sotto la misteriosa formella templare, il Museo Archeologico e il Museo Civico, la Mostra permanente di Presepi, la Chiesa Maria SS. Assunta e l'Abbazia SS. Benedetto e Mauro.

Da non perdere poi la Monsampolo sotterranea, comprendente percorsi ipogei e il Museo della Cripta dove sono conservate le 20 mummie di epoca Picena rinvenute in loco in un eccezionale stato di conservazione, esposte assieme a tutti gli oggetti rinvenuti durante lo scavo archeologico.