Dedicata a San Settimio (IV sec.), primo vescovo della chiesa jesina, la Cattedrale fu costruita tra il XIII e il XIV secolo ad opera di Giorgio da Como, probabilmente sulle fondamenta di un tempio romano dell’area dell’antico foro, per poi essere abbattuta per volontà del vescovo Fonseca . Pertanto essa fu riedificata tra il 1732 e il 1741 su progetto dell'architetto romano Filippo Barigioni.

L'immagine dell'antica cattedrale medievale è riportata su uno stendardo dipinto da Luigi Mancini (XIX), oggi conservato al Museo Diocesano. Infatti della vecchia costruzione rimangono solo, all'interno, i due leoni-acquasantiere già facenti parte del portale della chiesa.

Il campanile è opera del locale Francesco Matellicani, che lo eresse nel 1782-84 ispirandosi a quello vanvitelliano del santuario di Loreto. La facciata, progettata nel 1889 dal romano Gaetano Morichini e caratterizzata da una serliana, è stata aggiunta nel 1889, mentre la volta interna fu in parte dipinta da Luigi Mancini che rappresentò un episodio della Vita di S. Settimio.

L’ attuale portone in bronzo è stato realizzato in ricordo del Giubileo del 2000 dallo scultore marchigiano Paolo Annibali. Nelle maniglie interne sono incise due date, 2001-2004, periodo di realizzazione dell’opera. Le quaranta formelle presentano, attraverso le circa 150 figure rappresentate, il tema dell’Anno Santo: "Cristo ieri, oggi, sempre".

L'interno si presenta a navata unica con cupola emisferica, in accordo al gusto neoclassico dell'epoca. Durante il XVIII secolo vennero aperte molte cappelle laterali arricchite con dipinti, decorazioni e arredi liturgici volute dai nobili jesini. Da evidenziare il coro ligneo disegnato dall’architetto e pittore jesino Domenico Valeri.  Sulla conca absidale il pittore recanatese Biagio Biagetti dipinse nel 1939 una maestosa ieratica figura del Cristo pantocratore attorniato dai S.S. Floriano e Romualdo alla sua destra e Settimio e Francesco di Assisi nell'altro lato.