Le origini della chiesa di San Francesco sono molto antiche, infatti secondo tradizioni queste risalirebbero all'anno 1222-23, quando il Santo di Assisi arrivò con un gruppo di frati al Monte Santo. In particolare si tramanda che gli abitanti donarono al Santo alcuni piccole case, nei pressi della chiesa di S. Nicolò, nell'area dell'attuale Pincio, che costituirono il primo nucleo del monastero. Ciò è testimoniato da alcuni documenti pontifici concessi ai padri di Monte Santo, risalenti alla prima metà del XIII secolo. Prima degli interventi edilizi del Settecento, la chiesa e, probabilmente, il convento dovevano essere, in origine, di modeste dimensioni, come si rivela nella raffigurazione del Monte Santo nel dipinto di S. Sisto. Successivamente, come si osserva dall'inventario compilato nel 1729 (ora nell'Archivio storico diocesano di Fermo), l'edificio presentava due navate ed era dotata di sei altari, incluso il maggiore dove si custodisce il quadro di S. Nicolò. Tra i dipinti che li ornavano, il principale era il polittico su tavola di Vittore Crivelli del 1493, ricordato anche da padre Civalli nella sua nota Visita triennale. L' opera, della quale si conserva anche il rogito di committenza, è attualmente dispersa. Forse perduti sono anche gli affreschi realizzati dal pittore severinate Ludovico Urbani nel 1491 per la cappella di Santa Venera degli Albanesi. Sono, invece, conservati nella parete delle scale che portano alla cantoria resti di affreschi del sec XIV, i quali, secondo alcuni studiosi, raffigurerebbero una "Visitazione". La chiesa assunse l'attuale configurazione nella seconda metà del sec. XVIII, e i lavori durarono per oltre un decennio dal 1766 al 1778. Il prospetto estreno e il campanile furono realizzati dul disegno dell'architetto comasco Pietro Augustoni, mentre non si sa con certezza se è a lui attribuibile la realizzazione dell'interno molto scenografico, impreziosito da quattro eleganti statue che raffigurano le virtù cardinali. I confessionali e il coro ad intagli sono, invece, dell'ebanista Moschetti.  I dipinti settecenteschi sugli altari laterali raffigurano un Miracolo di S. Giuseppe da Copertino, La Natività ed Il Transito di S. Andrea di Avellino. Le due tele dipinte, ai lati del quadro d´altare maggiore, ricordano invece altrettanti momenti dell´approvazione della regola francescana. Anche i conventuali di Potenza Picena hanno subito le soppressioni napoleoniche e post-unitarie. Oggi la chiesa è di proprietà demaniale; appartiene invece al Comune ciò che resta del convento, in buona parte demolito nella seconda metà del sec. XIX, dove sono ospitano la Biblioteca, l'Archivio Storico e la Pinacoteca Civica.