Nella Sagrestia di S. Giovanni della Basilica del Santuario della Santa Casa di Loreto, Luca Signorelli realizzò una pregevole serie di affreschi databili probabilmente tra il 1481 e il 1485.
Le decorazioni dividono la volta della sagrestia in otto spicchi con le raffigurazioni degli Evangelisti (Luca, Marco, Matteo e Giovanni) e dei Dottori della Chiesa occidentale (Girolamo, Gregorio Magno, Agostino e Ambrogio), nelle quali è possibile intuire un modulo compositivo che unisce un’evidente ricerca del movimento e al tempo stesso di monumentalità, elemento quest’ultimo caratterizzante del pittore Piero della Francesca. La scelta stilistica legata alla scuola toscana è presente anche nei soprastanti otto Angeli musicanti che suggeriscono un riferimento al Botticelli con il quale il Signorelli lavorò in quegli anni nella Cappella Sistina, sia per l’eccezionale eleganza delle figure, calibratissime e calde di colore, seducenti per levità aerea, per ritmo e per sinuose movenze sia per la ricerca plastica e l’energia espressiva.
Sulle pareti sono coppie di apostoli a figura intera ed episodi dell’Incredulità di S. Tommaso e della Conversione di S. Paolo (attualmente non visibile perché situata sopra la porta), capolavoro di questo ciclo per la sapienza prospettica che anticipa negli audaci scorci e, in particolare, per la grande teatralità ed enfasi drammatica presente nella scena dell’apparizione divina. Risulta evidente la sintesi tra lo staticismo di Piero e il dinamismo del Pollaiolo, sintesi che costituisce per altro uno degli elementi peculiari dell'arte signorelliana.