La Basilica di San Francesco si trova in Piazza del Popolo ed è una delle attrazioni di maggior rilievo ad Ascoli Piceno. La costruzione fu iniziata nel 1258, il corpo principale venne consacrato nel 1371. Le sue torri esagonali sono del Quattrocento, mentre le volte a crociera e la cupola risalgono alla metà del XVI secolo. La facciata principale con coronamento orizzontale presenta tre portali, di cui quello centrale finemente decorato ha colonnine costruite con pezzi interi di travertino. Sulla sommità dell'arco è posto l'agnello simbolo dei lanari ascolani che contribuirono alle spese per la costruzione del tempio. Sul portale laterale venne aggiunto nel 1506-10 il monumento a Papa Giulio II e sullo stesso fianco vi sono anche l'edicola barocca e la Loggia dei Mercanti. L'interno si sviluppa con pianta rettangolare a croce latina divisa in tre navate, coperte con volte a crociera che furono costruite nel sec. XVI in sostituzione della copertura a capriate. Il pulpito in travertino è opera seicentesca di Antonio Giosafatti La zona presbiteriale è conclusa da tre absidi molto slanciate di cui la centrale sormontata da cupola (1548). I finestroni acuti delle pareti esprimono la ricchezza decorativa del gusto gotico le cui vetrate sono lavori di scuola contemporanea. Nella sagrestia dipinti di Cola dell'Amatrice (fine '400, inizi '500), Biagio Miniera (1697-1755) e Nicola Monti (1736-1795).
La Chiesa è al centro di un complesso monumentale che comprende anche due chiostri: il Chiostro Maggiore e il Chiostro Minore. Il Maggiore, detto “Piazza della Verdura” per il mercato che vi si tiene ogni giorno, si caratterizza per venti arcate a tutto sesto su colonne corinzie, e per un bel pozzo gotico di forma ottagonale. 
La Basilica, costruita dai Francescani, probabilmente in ricordo della visita che Francesco fece ad Ascoli nel 1215, la Chiesa è considerata una delle migliori opere italiane della transizione dal romanico al gotico, nonché l'edificio religioso francescano più rappresentativo delle Marche.

A causa del sisma del 2016 la cuspide della chiesa di San Francesco  è in bilico.