Il museo prende nome dalla famiglia Piersanti che abitò il Palazzo dal 1728 alla fine dell'800. Si deve a monsignor Venanzio Filippo Piersanti (1688-1761), cerimoniere papale, il merito di aver iniziato a collezionare le raccolte del museo: tra queste la più preziosa è quella delle reliquie conservate in piccole teche d'argento di manifattura romana del '700. Nel 1901 la marchesa Teresa Capeci Piersanti donava al Capitolo della Cattedrale il Palazzo con tutti i suoi arredi (mobili, tappezzerie, stipi) e collezioni (quadri, antichità, curiosità, suppellettili e cimeli sacri) a cui in seguito furono aggiunte opere provenienti dalle chiese della città ed altri oggetti rari e di pregio, frutto di donazioni. Il Palazzo Piersanti, sede del museo, venne realizzato intorno al '500 probabilmente da Giovanni Battista e Costantino da Lugano, autori di palazzo Ottoni e risulta costituito dall'accorpamento di più edifici costruiti nel corso dei secoli.

NB: il Museo è attualmente chiuso causa terremoto 2016