Il riferimento più antico allo splendido affresco della Madonna col Bambino (affresco staccato a massello, 97 x 67 cm.), conservato in Casa Santi a Urbino, risale al ‘600 quando l’architetto Muzio Oddi, nuovo proprietario della casa, menzionò l’opera nelle sue memorie olografe.
Ritenuta inizialmente opera di Giovanni Santi, la maggior parte della critica condivide oggi l’attribuzione a suo figlio Raffaello, riconoscendovi il primo capolavoro del pittore urbinate, allora poco più che adolescente.
L’affresco raffigura la Madonna di profilo seduta all’interno di una nicchia mentre, assorta nella lettura di un testo, accarezza teneramente il bambino addormentato sulle sue ginocchia. L’atmosfera rarefatta e i colori chiari rimandano ai modelli che circolavano allora alla corte urbinate mentre l’immagine colpisce per la delicatezza e ingenuità delle figure, legate intimamente anche dal contrasto tra luce ed ombra che accentua il carattere familiare e suggestivo della composizione.