Sorge intorno alla metà del XIII secolo e subito acquista ascendenza sulla popolazione, tanto da indurre il Consiglio Comunale del 1663 a decidere di intercedere presso il Vaticano che aveva scomunicato i Padri Francescani matelicesi. Dell'originaria costruzione è rimasto solo il portale romanico. La radicale modifica avviene tra il 1653 e il 1719. Il Monastero consta di due chiostri.
La Chiesa venne ristrutturata nel ‘700 ed arricchita dal moderato stile barocco. La struttura ampliata si sostanzia nella navata centrale che si apre nelle cappelle laterali.

Tra le più importanti conservate nella Chiesa:
- il Purgatorio di Ercole Ramazzani (1586-I cappella), tra le anime del purgatorio al centro del dipinto, si presume raffigurato Antonio Maria Ottoni. La parte centrale del dipinto assume una dinamicità vorticosa e fortemente emotiva, che si contrappone alla immobilità delle figure dei Santi che assistono all'avvenimento.
- dello stesso autore l'Ascensione (1574 V cappella - parete destra). Nella parte centrale è raffigurata la Madonna. Il dipinto è tripartito sempre in verticale e l'immagine del Cristo è massiccia nella sua corposità. Lo schema del quadro è a croce e l'autore si è lasciato sfuggire inesattezze prospettiche e i gesti di alcuni personaggi sono eccessivamente enfatici e teatrali.
- Madonna in Trono con Santi di Eusebio da San Giorgio (1512 V cappella - parete sinistra). Di diretta ascendenza raffaellesca è il perfetto San Giovannino accovacciato ai piedi della Madonna nell'atto di indicare con fare scherzoso dei versetti con un libro aperto di fronte a Sant'Antonio da Padova. I tre libri presenti nel dipinto, intorno a cui si concentrano i personaggi, rappresentano i tre miracoli di Sant'Antonio.
- Vergine con Bambino e Santi di Francesco di Gentile ( II metà del 400 - IV cappella). Trittico di impronta umbra.
- Madonna con bambino in trono di Marco Palmezzano (1501- II cappella). La tavola è costituita da due composizioni principali e da 11 secondarie distribuite nei pilastrini laterali e nella predella.
- Adorazione dei Magi (1566-VI cappella) di Simone e Gianfrancesco da Caldarola. Il dipinto è affollato di personaggi che danno la possibilità al pittore di raffigurare, con meticolosa precisione, vari tipi umani, atteggiamenti sociali e costumi cinquecenteschi. La scelta coloristica appiattisce il movimento dell'insieme, il coro di angeli è molto aggraziato.
- Martirio di Santo Stefano (1569-VI cappella) di Simone e Gianfrancesco da Caldarola.
- Cappella della Passione (chiostro) di Giovanni Petronio di Pesaro. Il Commissario pontificio, fece dipingere la cappella, il cui ciclo pittorico si compone di 15 riquadri che rievocano la passione di Cristo. La parete di fondo è occupata da una Crocifissione.
- San Francesco e il povero (coro XIV sec.) è un affresco, il cui autore è, con tutta probabilità, appartenente alla cerchia di Giotto Paliotto. Nel presbiterio è presente un arco decorato appartenente alla primitiva costruzione della chiesa e alle pareti brani di un grande affresco, riconosciuti opera di Allegretto Nuzi (1350 c.). Dal chiostro dell'antico convento si accede alla cappella della Passione, restaurata nel Novecento, con affreschi (1569) dei De Magistris.

A causa del sisma del 2016, la chiesa risulta inagibile. Per informazioni scrivere al  Numero Verde del Turismo (numeroverde.turismo@regione.marche.it).